Начиная с середины прошлого века, смертность от туберкулеза в целом ряде государств падает. Причины этого явления разнообразны; прогрессирующее улучшение материального благосостояния народных масс, прогресс гигиены и укрепление гигиенических навыков, рост и популяризация знаний о том, что такое туберкулез и как нужно с ним бороться, — все это несомненно способствовало и способствует уменьшению смертности от этой болезни. Но наряду с этим действуют и другие могущественные причины. С одной стороны, это — постепенное вымирание людей, особенно предрасположенных к туберкулезу, и отбор субъектов, наследственно мало восприимчивых к нему. Нужно однако признать, что здесь перед нами фактор, роль которого освещена очень мало; здесь перед нами вопрос, ждущий решения, а не уже разрешенная проблема. — Еще большее значение имеет другое явление: с ростом цивилизации, с все увеличивающимся скоплением больших людских масс в городах, с ростом города за счет и в ущерб деревне растет естественная иммунизация населения против туберкулеза, и увеличивается число людей, приобретающих повышенную сопротивляемость к нему. Дело в том, что туберкулез относится к болезням, при которых существует иммунитет. Наука о туберкулезе собрала в последние годы чрезвычайно интересные факты.
Пользуясь, с одной стороны, вскрытиями трупов и широко применяя, с другой стороны, так называемые туберкулиновые реакции, т. е. вводя в организм в царапину, как при прививке оспы, или в толщу кожи — туберкулин, т. е. глицериноводный экстракт туберкулезных бацилл, удалось доказать, что почти все население культурных стран заражено туберкулезом, так как человек, когда либо заразившийся туберкулезом, носит в себе туберкулезный очаг и с тем вместе приобретает способность на всякое новое введение туберкулина отвечать определенной реакцией (узелок на месте прививки). Таким образом, каждый, дающий такую реакцию на туберкулин, заражен туберкулезом, хотя бы никаких признаков туберкулеза у него не было, и такими зараженными туберкулезом, но не больными им, являемся все мы, так как все мы, жители культурных стран, реагируем на туберкулин. Но наука о туберкулезе установила и момент заражения. Уже в детстве, окруженные со всех сторон туберкулезными бациллами, мы заражаемся ими, и, если в наш организм попадает немного бацилл, — а в громадном большинстве случаев так именно и бывает, — то в результате развивается незаметное поражение всего чаще бронхиальных желез и легких, на всю жизнь делающее нас чувствительными к туберкулину. Ценой этого заражения мы приобретаем и нечто другое. Пока в нашем организме имеется туберкулезный очаг и в нем туберкулезные бациллы, пока мы, следовательно, чувствительны к туберкулину, — а эту чувствительность мы сохраняем всю жизнь, — до тех пор мы обладаем иммунитетом к туберкулезу. Ценой заражения туберкулезом в детстве мы делаемся маловосприимчивыми к нему на всю жизнь.
Эта невосприимчивость — относительная, небольшая; она не гарантирует нас от заболевания туберкулезом, но, благодаря ей, если нам суждено заболеть туберкулезом, если наш иммунитет — в силу тех или иных, внутренних или внешних причин — окажется недостаточным, мы заболеваем не острым туберкулезом (туберкулезное воспаление мозговых оболочек, острая общая просовидная бугорчатка, творожистая пнеймония и др.), но хронической легочной чахоткой, т. е. болезнью относительно доброкачественной: тянущейся месяцы и годы и в громадном большинстве случаев оканчивающейся выздоровлением. Чтобы понять все значение и важность иммунитета к туберкулезу, приобретаемого нами в детстве путем проникновения в наш организм живых туберкулезных бацилл, нужно сравнить, как протекает туберкулез у культурных народов и у народов "диких", живущих в первобытных условиях. Эти последние не знают туберкулеза, потому что среди них нет туберкулезных бацилл. Но когда такой первобытный народ приходит в соприкосновение с цивилизацией, тогда в числе ее даров он получает и туберкулезные бациллы, и в его среде возникает эпидемия туберкулеза. Но этот туберкулез дикого человека это — не наша легочная чахотка; это — острое заболевание с поражением лимфатических желез, серозных оболочек и легких, заканчивающееся высыпанием бугорков в различных органах и гибелью. И если целый народ сразу войдет в соприкосновение с туберкулезными бациллами, он неминуемо обречен на вымирание. Сравните с этим бурным, всего чаще ведущим к смерти туберкулезом нашу легочную чахотку с ее медленным течением, с ее длительными светлыми промежутками, когда больной не замечает своей болезни, и вы поймете все значение иммунитета для течения и исхода туберкулеза. Итак, с ростом цивилизации, с ростом города зараженность туберкулезом и естественная иммунизация к нему растут. Смертность от туберкулеза падает; туберкулез становится все более и более доброкачественной и излечимой болезнью.
Ход исторического развития с одной стороны, воля человека с другой — соединили свои усилия, чтобы преодолеть туберкулез. Можем ли мы, однако, признать, что одной социальной и санитарной (борьба с туберкулезными бациллами) профилактики достаточно для достижения этой цели. Нет. Уничтожить все туберкулезные бациллы невозможно, это — непосильная и неосуществимая задача. А каковы бы ни были социальные условия, пока существуют туберкулезные бациллы, будет существовать и туберкулез. Нужны поэтому и другие пути борьбы с туберкулезом. Неслучайно в виду этого то, что, несмотря на улучшение материальных условий существования и прогресс гигиены, несмотря на тенденцию к падению смертности, мысль исследователей в последние годы с упорством и постоянством обращается к искусственной иммунизации или вакцинации против туберкулеза. Все то, что мы знаем о туберкулезе, властно толкает нас на этот путь. Ведь, если проникновение в наш организм в детстве живых туберкулезных бацилл сообщает нам известную степень невосприимчивости к нему, то здесь природа приглашает нас подражать ей, указывая на то, что, вводя в организм живые бациллы, мы тем самым иммунизируем его.
Однако, мы не можем подражать природе до конца; мы не можем, подобно ей, употреблять для иммунизации вполне жизнеспособные и вирулентные бациллы, т. е. бациллы, обладающие в полной мере способностью вызывать туберкулезные изменения и выделять яды. Для вакцинации необходимы мало вирулентные или совсем невирулентные бациллы. Этим определяется то направление мысли исследователей, которое стремится найти туберкулезные бациллы, не ядовитые, но способные иммунизовать против туберкулеза. Другое направление стремится решить задачу иначе. Полагая, что живая туберкулезная бацилла всегда опасна, так как из невирулентной бациллы в организме может образоваться вирулентная, это второе направление ищет решения вопроса о вакцинации против туберкулеза путем впрыскивания убитых туберкулезных бацилл.
Описать важнейшие достижения в этом отношении и составляет цель настоящей статьи.
Достигнуть ослабления или потери вирулентности туберкулезными бациллами можно двумя различными путями. Туберкулезная бацилла относится к числу так. н. кислотоупорных микроорганизмов. Это свойство, разделяемое ею с рядом других микробов (палочка проказы, кислотоупорные сапрофиты, широко распространенные в природе), заключается прежде всего в его трудной окрашиваемости. Некислотоупорные бактерии красятся легко; для этого нужно на них воздействовать краской на холоду в течение нескольких секунд. Туберкулезные бациллы красятся нелегко; чтобы их окрасить, нужно красить долго, в течение нескольких часов, или усилить действие краски путем нагревания, или, наконец, прибавить к краске то или иное вещество, действующее наподобие протравы, т. е. усиливающее действие краски. Зато окрашенные туберкулезные бациллы с трудом отдают свою краску. В то время как в препарате некислотоупорных бацилл, положенном на некоторое время в разведенную кислоту, разведенную щелочь, спирт, или просто воду, все бациллы через короткий промежуток времени оказываются обесцвеченными, туберкулезные бациллы в этих условиях остаются окрашенными. В противоположность всем прочим бактериям, туберкулезные и другие кислотоупорные бациллы — устойчивы по отношению к кислотам, щелочам, спирту и др.
Одни исследователи, в поисках невирулентных туберкулезных бацилл, стремятся найти их, не посягая на их кислотоупорность; другие ищут в природе или стремятся получить искуственно некислотоупорную разновидность туберкулезных бацилл. Ярким представителем второго течения служит испанский ученый Ferran. Он стоит на той точке зрения, что мир туберкулезных бацилл не исчерпывается кислотоупорными бациллами, открытыми в 1882 г. Кохом. По мнению Ferran’a, в организме человека и животных существуют некислотоупорные бациллы, близкие к постоянному обитателю нашего кишечника — кишечной палочке, а также к тифозной, паратифозной и др. бациллам. Эти микробы Ferran назвал альфа-бациллами и видит в них некислотоупорную форму, из которой в организме путем внезапной мутации развивается типичная кислотоупорная туберкулезная бацилла, или, по терминологии Ferran’a, гамма-бацилла. Альфа-бацилла переходит в гамму-бациллу непосредственно, или же промежуточной ступенью является бета-бацилла, не обладающая еще кислотоупорностью. Гамма-бацилла способна и к регрессивному превращению, причем из гамма-бациллы возникает эпсилон-бацилл (= альфа-бацилле) непосредственно или через дельта-бациллу (= бета-бацилле). По мнению Ferran’a, лишь гамма-бацилле присуща способность вызывать образование бугорков; альфа-бацилла этой способности лишена, но она вызывает неспецифические воспалительные изменения, имеющие характер пре-туберкулезных. Для вакцинации Ferran предложил анти-альфа-вакцину, т. е. взвесь живых альфа-бацилл. Вакцинируются исключительно дети в периоде кормления, причем желательно, чтобы вакцинация начиналась очень рано, по возможности спустя несколько дней после рождения. До настоящего времени (цитир. по работе Ferran’a в 1923 г.) им сделано свыше 500.000 впрыскиваний вакцины, причем впрыскивания совершенно безопасны. Имеет ли вакцинация практическую ценность, судить на основании статистического материала невозможно. Данныя, сообщаемые Ferran’oм и его сторонниками, говорят в пользу метода, но эти данныя — малоубедительны. Метод не вышел за пределы стран испанской культуры (Испании, Португалии и Южной Америки). Экспериментальное обоснование метода в сущности недостаточно, и самое существование альфа-бацилл проблематично. Кроме того, даже признав их существование, мы все же далеки от полного признания действительности вакцины Ferran’a, так как трудно понять, каким образом анти-альфа-вакцина может предохранить от туберкулеза; ведь, согласно Ferran’y, туберкулезные изменения вызываются только гамма-бациллами; альфа-же бациллы в состоянии вызвать лишь неспецифические поражения.
Если, таким образом, практическая ценность вакцины Ferran’a более чем сомнительна, то его идеи, во всяком случае, заслуживают внимания и разработки. У Ferran’a мы находим идею существования некислотоупорной разновидности туберкулезной бациллы; в последнем десятилетии прошлого века, когда эта идея была впервые высказана, она звучала странно и была совершенно неприемлема для всех бактериологов того времени, так как в господствующую доктрину строгой специфичности и неизменяемости бактериальных видов нельзя было втиснуть еретическую мысль об изменчивости туберкулезной бациллы. Теперь времена не те. Идея изменчивости бактерий вообще является в настоящее время идеей, с которой очень приходится считаться. Что же касается в частности туберкулезных бацилл, то и в этом отношении появились новые факты, накопились новые данныя, которые говорят в пользу существования некислотоупорной разновидности туберкулезных бацилл. Можно указать в этом отношении прежде всего на работы Much’a, который доказывает, что, кроме типичных Коховских туберкулезных бацилл, существуют также туберкулезные палочки и зерна, способные вызывать туберкулезные изменения, но не обладающие кислотоупорностью. Много сделано в этом отношении также русскими учеными; Клепцов, напр., получил кислотоупорные туберкулезные бациллы из некислотоупорных микробов; В. И. Кедровский с большою настойчивостью продолжает работу над получением некислотоупорной разновидности туберкулезных бацилл и достиг в этом отношении очень важных результатов.
Идеи Ferran’a представляют очень большой интерес еще в одном отношении. В них настойчиво подчеркивается возможность превращений туберкулезных бацилл, причем эти превращения происходят в животном организме и могут сопровождаться усилением вирулентности бацилл. Это обязывает нас к каждой вновь предлагаемой противотуберкулезной вакцине подходить с требованием ее экспериментальной проверки с целью убедиться, насколько устойчивы приобретенные ею свойства, т. е. насколько прочна ее невирулентность.
Путем, не похожим на путь Ferran’a, идут Calmette и Guérin, которым принадлежит открытие способа вакцинации против туберкулеза при помощи вакцины из невирулентных, но кислотоупорных туберкулезных бацилл. История этого открытия такова. В 1908 г. Calmette и Guérin 1) выделили чистую культуру туберкулезных бацилл бычьего туберкулеза на особой питательной среде (картофель, сваренный в бычьей желчи с 5% глицерина). В течение 13 лет, до начала 1921 г., культура пересевалась на той же среде. К 1921 году она потеряла вирулентность для лошади, а затем приобрела полную авирулентность, т. е. потеряла способность вызывать образование бугорков и продуцировать туберкулин. В январе 1921 г. культура была пересеяна на обыкновенную питательную среду, т. е. на 5% глицериновый картофель без желчи. Культура осталась невирулентной, но вновь приобрела утраченную было способность выделять туберкулин. Вакцины Calmette’a и Guerin'a представляют собой взвесь живых туберкулезных бацилл Calmette’a и Guerin’a (BCG = бацилла Calmette’a и Guerin’a).
Свой метод вакцинации Calmette безупречно обосновал в эксперименте. Чтобы дать представление о том, как он подходит к вопросу, я приведу один из его опытов. Объектом этого опыта были 20 телок в возрасте от 7 до 8 месяцев; 12 из них были вакцинированы — шесть впрыскиванием под кожу 10 мгр. BCG в 10 кб. см. физиологического раствора поваренной соли и шесть — 50 млгр.; восемь играли роль контролей. Спустя 24 ч. после инъекции на ее месте появляется отечный очаг, величиной в орех до куриного яйца; в следующие дни он делается твердым и гладким. Очаг существует от 10 до 18 месяцев. После впрыскивания у животных появляется чувствительность к туберкулину, существующая 6 месяцев или несколько дольше. Испытание результата вакцинации, т. е. степени достигнутого иммунитета, производилось путем впрыскивания в яремную вену вирулентных туберкулезных бацилл бычьего туберкулеза, убивающих в 90 дней морскую свинку при введении дозы в ¹/₂₅₀ млгр. Для испытания невосприимчивости впрыскивалось 5 мгр. этой культуры. Все контрольные животныя погибли между 30 и 45 днями, от массивной туберкулезной пнеймонии. У всех вакцинированных, спустя 9—12 часов после инъекции, наблюдалось резкое повышение t° с сопутствующими общими явлениями (туберкулезная реакция), а затем все приходило к норме. Животныя остались живы и здоровы. Иммунитет таким образом был получен. Вакцина Calmette’a—Guerin’a оказалась безвредной и действительной у целого ряда других животных (кроликов, морских свинок, обезьян). Установив многочисленными экспериментами ее полную безвредность, неядовитость и неспособность образовать туберкулезные бугорки, Calmette перешел к вакцинации детей.
Объектом вакцинации могут быть только новорожденные дети, в первые 9 дней их жизни, так как позже мы должны уже считаться с возможностью естественного заражения. Детям дают в три приема (напр. на 3-ий, 5-ый и 7-ой дни) по 2 млгр. BCG внутрь. Позже Calmette перешел к более крупным дозам и дает 3 раза по 10 млгр. BCG, что соответствует в общем 1.200.000 живых бацилл. Calmette подчеркивает, что вакцинация показана только у детей, родившихся от туберкулезных матерей и подвергающихся, следовательно, большой опасности заражения массивными дозами туберкулезных бацилл. Судить о результатах опыта на людях пока еще нельзя; можно только сказать, что о 169 вакцинированных (из 217), получивших по 6 млгр. BCG, имеются сведения (за 1½—2 года), причем все эти дети развиваются совершенно нормально.
Главное преимущество вакцины BCG заключается в ее полной безвредности. Попытки иммунизировать ослабленными живыми бациллами были и раньше, но все эти попытки кончались неудачей, так как исследователи работали с культурами, вирулентность которых была велика. Первые работы в этом отношении принадлежат Берингу. Известен факт невирулентности бацилл человеческого туберкулеза для рогатого скота; не слишком большие количества бацилл человеческого туберкулеза не могут вызвать заболевания туберкулезом у рогатого скота. Основываясь на этом факте, а также на том, что прививка коровьей оспы сообщает человеку иммунитет по отношению к человеческой оспе, Беринг, еще в начале нынешнего века, предложил для вакцинации рогатого скота бововакцину, т. е. культуру живых туберкулезных бацилл человеческого туберкулеза; на тот же путь стал тогда же и Кох, предложивший для тех же целей так называемый тауруман, который также представляет собой культуру туберкулезных бацилл человеческого туберкулеза. Обе эти попытки кончились неудачей. Правда, иммунитет получается, но держится он недолго (то же необходимо иметь в виду и относительно иммунитета, сообщаемого BCG), а главное — вакцинированные животныя представляют известную опасность для человека, так как введенные в их организм живые бациллы выделяются в молоке, испражнениях и др. и могут служить источником заражения для человека. Полная неспособность бацилл BCG вызывать образование туберкулезных бугорков является таким образом большим шагом вперед по сравнению с предшествовавшими исследованиями.
У Беринга и Коха было стремление вакцинировать туберкулезными бациллами иного типа по сравнению с вакцинируемым животным; рогатый скот вакцинировался бациллами человеческого туберкулеза. У Calmette’a этого стремления, навеянного идеей, положенной в основу оспенной вакцинации, в сущности уже нет, так как BCG применяется для вакцинации человека, обезьян, рогатого скота и т. д. Но эта идея — идея "дженнеризации", находила много сторонников раньше. Сюда следует отнести попытки вакцинировать рогатый скот бациллами (Mac Fadyean, Shrater, Edvards, Minett), не вышедшие за пределы попыток. Сюда же относится вакцина Friedmann’а. Она представляет собой кислотоупорную бациллу, выращенную Friedmann'ом из организма черепах (в Зоологическом саду в Берлине) и невирулентную для теплокровных животных. По вопросу о предохранительной и лечебной ценности средства Friedmanna, усиленно рекламируемого им и его приверженцами, создалась уже целая литература и окончательный приговор ее — не в пользу средства: экспериментальной и клинической проверки оно не выдержало. Повидимому, культура Friedman’а представляет смесь так называемых паратуберкулезных бацилл (бацилл туберкулеза холоднокровных) и бацилл человеческого туберкулеза. Что касается первых, то вакцинирующей силой они не обладают; что касается вторых, то степень вирулентности их неизвестна, и применяя средство Friedmann’a, мы действуем в слепую, всегда подвергая наших пациентов риску обострения туберкулеза.
Литература о вакцинации против туберкулеза знает, наконец, попытку употреблять для вакцинации живые, неослабленые в своей вирулентности туберкулезные бациллы. Это — попытка американцев Webb’a и Williams‘a, иммунизировавших сперва морских свинок и обезьян возрастающими дозами бацилл, а затем позволивших себе и эксперимент на людях. Объектом его были двое детей; им вводились возрастающие дозы живых неослабленных бацилл, начиная с 1 бацилла, и в течение двух месяцев каждому ребенку было впрыснуто по 500 палочек. Дети остались живы и здоровы. Само собой разумеется, здесь перед нами опасный эксперимент, который должен остаться без подражателей.
В мою задачу не входит дать полный обзор того, что сделано и делается в области вакцинации против туберкулеза. Я стремился наметить лишь те основные линии, по которым эта работа совершается, не останавливаясь на попытках, в которых ничего принципиально нового не содержится. Мы должны признать, что наиболее крупным достижением последнего времени служит вакцина Саlmett’a-Guérin’a, так как в ней мы имеем безвредную, невирулентную культуру. Но мы не можем забыть того, что всякая вакцинация живыми туберкулезными бациллами всегда таит в себе известную опасность. Неудивительно поэтому, что мысль исследователей упорно обращается к вакцинации убитыми тубуркулезными бациллами. Как обстоит дело теоретически? То обстоятельство, что введение в организм живых туберкулезных бацилл сообщает ему иммунитет против туберкулеза, соответствует тому общему положению, согласно которому живая вакцина сообщает более прочный и более длительный иммунитет, чем убитая. Значит ли это однако, что убитые туберкулезные бациллы бессильны вызвать иммунитет? Иммунитет к туберкулезу это — одна сторона явления; другая сторона — повышенная чувствительность к туберкулину. Иммунизируя к туберкулезу, мы делаем два дела: мы сообщаем организму иммунитет, делаем его невосприимчивым к туберкулезу и одновременно повышенно чувствительным к туберкулину. Если так, то вопрос может быть поставлен следующим образом: можно ли, вводя в здоровый в смысле туберкулеза организм вакцину, сделать его чувствительным к туберкулину? В этом направлении и ведется в настоящее время усиленная работа, причем целому ряду авторов (Langer, Nakayama, Bessan, Петров) это удалось: морские свинки, подготовленные впрыскиваниями убитых бацилл (в толщу кожи — Langer, в полость живота — Петров), получили способность реагировать на туберкулин. У Langer'a и Bessan эта чувствительность к туберкулину сопровождалась развитием иммунитета к туберкулезу. Langer поэтому приготовил вакцину, которой он и иммунизирует детей. О результатах судить еще рано. Нельзя составить себе окончательно суждения и о теоретической ценности такой вакцинации. Нужно подчеркнуть, что дело идет о туберкулезных бациллах, убитых путем нагревания с целью сохранить по возможности все свойства бацилл. Если же мы примем во внимание, что иммунитет к туберкулезу связан с присутствием туберкулезного очага, а убитым бациллам, согласно Bessan, в способности вызывать образование туберкулезного очага отказать нельзя, то приходится признать, что теоретически нельзя отрицать за убитыми туберкулезными бациллами возможности играть роль иммунизирующего фактора. Дальнейшие эксперименты решат этот вопрос; вряд ли, однако, нужны экперименты для того, чтобы высказаться вполне отрицательно относительно вакцины Дрейера, вызвавшей большой шум и неосновательные надежды 2 года назад; английский ученый Дрейер обрабатывает бациллы формалином и ацетоном при t° кипения, лишает их кислотоупорности и полученными некислотоупорными формами пользуется для иммунизации. Здесь перед нами глубоко извращенные туберкулезные бациллы, которые во всяком случае иммунизирующими свойствами обладать не могут.
Заканчивая нашу статью, мы можем подчеркнуть, что интенсивная работа в области вакцинации туберкулеза, по всей вероятности, приведет к разрешению этой сложной проблемы.
1) Ср. А. А. Садов. Новые способы прививки против туберкулеза. "Природа" № 7—12 за 1924 г. стр. 121. (стр. 81.)